Как начать разбираться, какие лекарства эффективны, а какие нет?

13.08.2017 – «Эпидемия фуфломицинов» – примерно так можно описать, то, что происходит сейчас в украинской медицине. Количество назначений неэффективных лекарственных средств, единственной целью которых является выкачивание денег, превышает любые разумные пределы, пациенты же тратят на них последние средства.

И хотя об этой проблеме все чаще говорят и пытаются с ней бороться, но существенных результатов пока не видно.

Описывать возможные законодательные изменения для исправления ситуации не имеет смысла, потому что рецепт известен и требуется только политическая воля.

Поэтому предлагаю, не дожидаясь политических решений попробовать разобраться в том, какие лекарства имеют доказанную эффективность, а какие нет.

Возможно, проще всего было бы написать несколько простых лайфхаков, но использование их без понимания базовых вещей не поможет и быстро забудется, поэтому распишу все более подробно.

Хочу сразу предупредить, что данная статья не является пособием по самолечению, но она должна научить задавать вопросы врачам, фармацевтам и прочим специалистам по медицине.

Сначала попробуем разобраться с тем, как же лекарства становятся лекарствами, потому что без этого трудно говорить об оценке их эффективности.

Существует два основных подхода в создании лекарств.

Первый – идет путем поиска заболевания, которое сможет лечить уже известное вещество (обычно это вещества, выделенные из растений, бактерий или других организмов).

Второй – идет путем нахождения вещества, что будет лечить конкретное заболевание (искусственно синтезированные вещества).

На сегодня большинство лекарств разрабатываются по второму пути, но не стоит сбрасывать со счетов и первый, потому что он уже позволил найти много эффективных лекарств.

Например, такое вещество как рапамицин было выделено из бактерии Streptomyces hygroscopicus, которая была найдена в образцах почвы с острова Пасхи. И только после многих лет исследований у нее было выявлено иммуносупрессивное действие, вследствие ингибирования протеинкиназы mTOR. И теперь рапамицин применяется для профилактики отторжения органов после трансплантации. И не факт, что эта молекула, когда-то была создана человеком.

С другой стороны, человек создал вещества, не существующие в природе, например, инфликсимаб – причудливое моноклональное антитело (генетический код полученных антител является комбинацией ДНК мыши и человека), которое избирательно связывается с цитокином ФНО-α.

Этот препарат сейчас применяется для лечения болезни Крона, псориаза и ряда других заболеваний, а за открытие принципа создания такого типа веществ в 1984 году Сезар Мильштейн, Георг Келер, Нильс Эрне получили Нобелевскую премию.

Но мы вернемся к процессу разработки лекарств. Фармацевтические компании, принимая решение о разработке лекарственных средств, отталкиваются от имеющейся научной экспертизы и бизнес составляющей. После того, как менеджмент выбирает определенное заболевание, ученые исследуют имеющуюся информацию о заболевании и начинают поиск биологических мишеней, воздействие на которые, по их мнению, позволит корректировать заболевания (это могут быть белки, ферменты, иные каналы).

В настоящее время существует более 1400 утвержденных в США и ЕС действующих веществ, но взаимодействуют они только с 324 мишенями.

Любой препарат, имеет мишень или несколько мишеней, с которыми он взаимодействует. Сейчас уже известны основные мишени и механизмы действия почти всех лекарственных средств, которые были открыты человечеством в прошлом.

Лекарственное средство не может просто так взять и снизить давление. Но оно может подавить действие ангиотензинпревращающего фермента, который в свою очередь будет меньше превращать ангиотензин I в ангиотензин II, и таким образом уменьшится его сосудосуживающее действие и произойдет расширение сосудов, что приведет к снижению давления – и это является механизмом действия ингибиторов АПФ (такие препараты как эналаприл, лизиноприл, рамиприл).

Таким образом, если у препарата нет мишени и механизма действия – его эффективность сомнительна, а некоторые исключения, лишь подтверждают общее правило.

После того, как ученые выбрали потенциальную мишень, на которую они хотят влиять, необходимо найти вещества, которые потенциально могут это сделать. Для этого разрабатываются специальные банки химических веществ, которые содержат миллионы молекул.

Молекулы сначала тестируют с помощью компьютерного моделирования, а уже потом перспективные молекулы проверяются на специальных биохимических и клеточных моделях с применением различных методик (радиологических, электрофизических, иммуноферментных, генетических и других) и таким образом определяются те молекулы, которые могут влиять на мишени.

После этого значительно меньшее количество отобранных веществ уже тестируют на специально разработанных животных моделях, которые позволяют как можно точнее имитировать заболевания, ведь течение заболеваний у людей и животных разное или вообще животные не болеют человеческими заболеваниями.

Например, для моделирования муковисцидоза была создана специальная генетически модифицированная линия свиней, а для исследования гипертонической болезни – линия спонтанно гипертензивных крыс.

Ранее исследования проводились на обычных домашних мышах, пока в 1906 году в Wistar Institute не была создана первая стандартизированная линия крыс Wistar, и сейчас более 50% лабораторных крыс являются их потомками.

После проведения доклинических исследований на двух видах животных и получения положительных результатов относительно эффективности и безопасности начинается этап исследования на людях – клинические исследования.

Первое документально засвидетельствованное клиническое испытание было проведено в 1747 году шотландским врачом Джеймсом Линдтом, который во время поиска средства для лечения и предупреждения цинги (нехватка витамина С) разделил 12 моряков с симптомами цинги на 6 групп и дал им следующие вещества: сидр, разведенную серную кислоту, уксус, морскую воду, смесь нескольких продуктов (в том числе мускатного ореха и чеснока) и апельсины с лимоном.

Уже за неделю морякам, что получали цитрусовые стало значительно лучше. Таким образом, так и не узнав причины цинги, он нашел эффективный способ ее лечения.

Современные клинические исследования начинаются сначала на нескольких десятках здоровых добровольцев, которые получают за это деньги (на других фазах участие бесплатное), и на которых проверяют безопасность препарата, дозировку и некоторые другие фармакологические показатели.

В случае подтверждения безопасности переходят к фазе 2 клинических исследований, когда происходит ограниченное исследование эффективности и побочных эффектов на нескольких сотнях больных.

После этого производители переходят к фазе 3 клинических исследований, когда привлекается большое количество пациентов, что может достигать нескольких тысяч.

Такие исследования проводятся сразу во многих странах. По данным портала clinicaltrials.gov в 2016 году в США началось более 8161 клинических исследований различных фаз, в Польше – 359, в Украине лишь 82 международных клинических исследования (с локальными меньше 200).

«Золотым стандартом» для современных исследований являются рандомизированные, вдвойне слепые, плацебо-контролируемые исследования – это означает, что существует минимум две группы сравнения (плацебо или обычная терапия и экспериментальное лечение), в одну из которых пациент попадает случайно, и никто не знает, в какую из этих групп он попал.

Это позволяет устранить субъективные и/или бессознательные предубеждения участников исследования.

Впервые такое исследование было проведено в 1948 году во время испытания эффективности лечения стрептомицином больных туберкулезом.

Современные стандарты для исследований возникли не сразу.

Одним из крупнейших вызовов для клинических исследований являются исследования безопасности. До 1937 года не существовало установок и требований для исследования безопасности лекарственных средств.

Первые изменения были вызваны трагедией, которая произошла из-за того, что в средства для лечения стрептококковой инфекции Elixir sulfanilamide добавили диэтиленгликоль, и это повлекло 107 смертей в США.

В 1961 году произошла талидомидовая трагедия, когда из-за снотворного средства родилось более 10000 детей с уродствами конечностей. Причиной же было то, что ученые ошибочно считали, что плацентарный барьер между матерью и ребенком обеспечивает достаточную защиту и не пропускает химические вещества и поэтому исследования безопасности для плода на животных не проводились.

Кроме этого был еще ряд других трагедий, и каждая из них требовала усиления и совершенствования регуляторных требований к безопасности и эффективности лекарственных средств.

В случае успешного завершения нескольких клинических исследований фазы 3, фармацевтические производители подают документы на рассмотрение регуляторных органов. В Европе это European Medicines Agency, в США это Food and Drug Administration (отдел, который занимается вопросом регистрации новых лекарств и имеет бюджет более 290 млн. долларов США), а в Украине это Государственный экспертный центр МЗ Украины.

Общий же научно-исследовательский бюджет фармацевтических производителей составил более 154 млрд. долларов США в 2016 году не учитывая расходов на фундаментальные исследования, финансируемые из других источников. Такие затраты позволяют каждый год регистрировать около 50 новых лекарственных средств в США и ЕС, а стоимость разработки нового лекарственного препарата составляет более 2 млрд. долларов США.

Стоит отметить, что новые лекарственные средства получают патентную защиту, продолжительность которой зависит от страны и прочих условий, но в среднем составляет 20 лет.

Именно за это время производители имеют возможность вернуть вложенные инвестиции и заработать. После окончания этого срока, все остальные фармацевтические производители также получают право производить лекарства с тем же действующим веществом, такие лекарства называются дженериками.

Надеюсь, теперь вы понимаете, насколько сложен процесс создания инновационного лекарственного средства с доказанной эффективностью и безопасностью. И поэтому когда, кто-то говорит, что возможно «в гараже» разработать панацею, то это заставляет задуматься не мошенник или дурак перед вами.

Какова же ситуация в Украине?

Для того чтобы лекарственное средство попало в аптечные сети оно должно пройти экспертизу регистрационного досье в Государственном экспертном центре МЗ Украины и получить регистрационное удостоверение.

Информация, содержащаяся в досье должно подтверждать, в частности, эффективность и безопасность лекарственного средства. Эта информация является коммерческой тайной, поэтому стороннему наблюдателю невозможно оценить мотивированность выдачи регистрационного удостоверения.

По свидетельствам вовлеченных в этот процесс профессионалов, контроль над этой процедурой в последние годы значительно усилился, но есть уйма регистрационных удостоверений, которые были выданы в прошлом сомнительным лекарственным средствам.

Сейчас в Украине зарегистрировано в качестве лекарств много веществ, которые не имеют такого же статуса в странах ЕС и США и в лучшем случае фигурируют там как диетическая добавка.

Из топ-30 наиболее популярных лекарств в Украине по итогам 2016 года – 11 лекарственных средств (по действующему веществу) не продаются в странах ЕС и США.

Возможно, европейцы и американцы не нуждаются в таких «эффективных» лекарствах или же мы неэффективно тратим те скудные средства, что у нас есть?

Общий объем фармацевтического рынка в Украине более 50 млрд. грн., а доля лекарств, не имеющих доказанной эффективности, таким образом, составляет около трети. Это означает, что где-то 16 млрд. грн. тратится фактически без пользы для здоровья пациентов.

Почему же сомнительные лекарственные средства столь популярны?

Причины этого могут быть разные.

Во-первых, фармацевтические производители могут платить врачам за лояльность к их препаратам материальными или другими благами.

Для того чтобы понять масштабы этого явления, надо честно признать, что когда консультация врача бесплатная или стоит «коробку конфет», то заинтересовать врачей назначать те или иные лекарства (которые стоят сотни и тысячи гривен) очень простая.

Во-вторых, низкое качество базового и последипломного медицинского образования делает врачей чрезвычайно «уязвимыми» перед многотысячной армией медицинских представителей, которые каждый день пытаются убедить 186 тысяч врачей в эффективности их препаратов.

Кроме этого, украинские врачи почти не читают англоязычную литературу, в то время, когда большинство отечественной является «джинсой». Поэтому сложилась ситуация, когда медицинскую информацию врачи получают не из независимых источников, а исключительно от фармацевтических компаний.

В-третьих, бешеный недостаток доверия к врачам стимулирует пациентов к самолечению с помощью интернета и советам работников аптек, которые должны выполнить план продаж. Дополнительно свое дело делает и телевизионная реклама, на которую в 2015 году было потрачено 7,2 млрд. грн.

В общем причиной этой ситуации является институциональная слабость, в развитых странах между врачом и пациентом всегда есть посредник, оплачивает лечение и контролирует расходы.

Это могут быть страховые компании или другие учреждения, которые руководствуются определенными стандартами лечения.

Однако в Украине большую часть лекарств пациенты покупают за свой счет, и поэтому, не имея специальных знаний, они вынуждены доверять врачам.

Попробуем разобраться в том, из каких источников можно получить максимально объективную информацию об эффективности лекарств.

Каждое лекарственное средство, которое продается в аптеке, имеет два названия – торговое наименование (бренд), которое дает производитель и международное не патентованное наименование (МНН), характеризующее действующее вещество.

К примеру, в Украине зарегистрировано более 50 препаратов с различными торговыми наименованиями, содержащих одно и то же действующее вещество – bisoprolol. И именно по действующему веществу (МНН) мы будем исследовать лекарства.

Для того чтобы узнать МНН нужно воспользоваться Государственным реестром лекарственных средств, где зная торговое наименование можно найти МНН. Эту информацию можно также найти в инструкции и на других интернет порталах.

Общее количество МНН сейчас составляет примерно 7000 наименований и растет с каждым годом. Поэтому если лекарственное средство не имеет МНН, то сразу вызывают большие сомнения в целесообразности его применения.

Надо отметить, что МНН не отдается растительным, гомеопатическим препаратам, химическим соединениям (например, acetic acid) и лекарствам, которые давно используются и хорошо известны под собственными названиями (например, morphine, codeine).

Теперь перейдем к самому интересному.

Давайте проанализируем известные действующие вещества. Например, amitriptyline в лечении больных с депрессией и umifenovir ранее известный под одной из торговых названий как «Арбидол» для лечения больных гриппом.

1. Как вы узнали выше, самая жесткая система оценки эффективности и безопасности лекарств в США и ЕС.

Поэтому сначала узнаем, зарегистрированы ли там указанные лекарственные средства. Для этого можно выполнить поиск на сайтах регуляторных органов FDA и EMA, или же просто зайти на сайт агрегатор drugbank.ca и выполнить поиск там.

Как можно увидеть амитриптилин имеет профиль на сайте DrugBank и отметку «approved», что означает, что он разрешен к применению в США и/или ЕС.

В свою очередь лекарственные средства, содержащие умифеновир не разрешенные к применению в США и ЕС.

2. Попробуем разобраться в правильности назначения этих средств. Для этого на том же сайте DrugBank можно найти раздел «structured indication», что переводится как «показания к применению» и там будет указано, что амитриптилин назначается при различных психиатрических заболеваниях, в том числе и при депрессии.

Также по ключевым словам «amitriptyline, fda, label» можно найти инструкции к применению в США и ознакомиться с ней.

В связи с тем, что лекарственные средства, содержащие umifenovir не зарегистрированные в США/ЕС, мы не можем воспользоваться таким поиском, и можем (или не можем) доверять регуляторам СНГ.

3. Кроме этого важным является количество научных публикаций, потому что научный интерес к фармакологическим веществам является хоть и не прямым, но косвенным свидетельством эффективности.

Ведь очевидно, что ученые и врачи не будут исследовать лекарственные средства, которые являются не эффективными.

Для проверки этого параметра можно воспользоваться наукометрической базой PubMed, которая содержит более 8747 статей с упоминанием «Amitriptyline», другая же наукометрическая  база Google Scholar содержит 115000 упоминаний амитриптилина.

В то же время, за поиском «umifenovir» PubMed дает 116 публикаций, а Google Scholar – 91.

Также необходимо обратить внимание, на то, что статьи о амитриптилине написаны многонациональными коллективами ученых, напечатанные в авторитетных рецензируемых журналах и активно цитируются другими учеными.

О умифеновире такое сказать нельзя.

4. Попробуем разобраться с клиническими исследованиями.

С помощью сайта clinicaltrials.gov, на котором размещается информация о международных клинических исследованиях можно узнать о 102 клинических исследованиях амитриптилина. И очевидно, если бы амитриптилин был не эффективен или опасен, то исследования остановились бы после нескольких неудач.

Но мы видим, что исследования продолжаются и ученые ищут новые показания к применению.

В то же время было проведено только 1 исследование умифеновира, о чем это свидетельствует, я думаю, вы понимаете.

5. Кроме этого можно обратиться к Всемирной организации здравоохранения, которая разрабатывает ориентировочный перечень жизненно необходимых лекарственных средств, который включает лекарства с доказанной эффективностью и безопасностью, но дополнительно еще с учетом целесообразности затрат для удовлетворения наиболее важных потребностей в системе охраны здоровья.

Поэтому в этот список могут не попасть эффективные и дорогостоящие лекарства. На основе этого перечня страны часто разрабатывают собственные местные перечни. В Украине это Национальный перечень основных лекарственных средств.

Если их открыть, то можно узнать, что амитриптилин содержится и в Перечне ВОЗ и в Национальном перечне, а умифеновир – нет.

6. Кроме того, чтобы не потеряться в большом количестве информации существуют систематические обзоры (review) – работы по осмотру ряда опубликованных отдельных однородных оригинальных исследований с целью их критического анализа и оценки.

Одним из самых авторитетных источников таких осмотров является Кохранивское сотрудничество, изучающее эффективность медицинских средств и методик.

Одним из обзоров касается лечения депрессии амитриптилином и общий вывод авторов заключается в том, что он является эффективным в лечении депрессии, но имеет больше побочных эффектов, чем некоторые другие антидепрессанты.

Результатов Кохранивского обзора эффективности лечения умифеновиром гриппа не было на момент публикации.

Подытоживая, отмечу, что однозначно говорить об эффективности лекарственного средства или его отсутствия невозможно. Однако каждая организация или человек могут изучить имеющуюся информацию и сделать для себя выводы.

Надеюсь, что информация поможет вам разобраться в эффективности и безопасности лекарств, которые вы или ваши родственники и друзья принимают.

В то же время необходимо понимать, что 15-минутная статья не сделает из вас врача, поэтому используйте эти знания для того, чтобы задавать вопросы, а не заниматься самолечением.

Хочу отметить, что лично мне было бы довольно трудно ответить на вопрос «А почему вы мне назначили препарат Х, который не применяется в США/ЕС, не рекомендуется ВОЗ, и не имеет международных клинических исследований?».

Автор: Евгений Гончар, семейный врач

Источник: «Украинская правда. Жизнь»

Перевод: BusinessForecast.by

При использовании любых материалов активная индексируемая гиперссылка на сайт BusinessForecast.by обязательна.

Читайте по теме:

Оставить комментарий